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哪一类患者最有可能受益于免疫查验点调养？

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经典霍奇金（cHL）是一种独有的淋巴瘤，主要特征为肿瘤微环境（TME）中存在多数的Hodgkin Reed-Sternberg（HRS）细胞，混有炎症配景[1]。HRS细胞通过与TME中的免疫细胞及炎症细胞发生串扰（crosstalk）而滋长、存活，并通过扼制T细胞介导的免疫反应的机制，从而隐痛免疫监视。HRS细胞与其相邻的T细胞之间，通过技能性细胞赔本配体1（PD-L1）——技能性细胞赔本（PD）-1通路作用于T细胞，从而使肿瘤特异性T细胞失活。基于此作用机制，现在查验点扼制抗体在复发或难治性cHL的调养中暴清晰精良的调养效能[2]。

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酌量发现，部分B细胞淋巴瘤暴露与cHL相似的炎症性TME，如纵隔B细胞淋巴瘤、裕如性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FLs），值得包涵的是，阐发出与cHL相似的TME的淋巴瘤患者，通常细胞也高抒发免疫查验点，因此相通受益于免疫查验点扼制剂调养。进一步瓦解cHL的TME或可对继承免疫调养的淋巴瘤患者进行更综合的分层惩办。2023年3月10日，顶级期刊Blood在线发表了一项综述——Tumor microenvironment contribution to checkpoint blockade therapy: lessons learned from Hodgkin lymphoma，该文重心谈判了cHL的TME特征及揭示哪些分子抒发将会影响个体患者的调养明锐性或耐药性[2]。具体骨子沿途和小编望望吧。

肿瘤细胞与TME的功能互相作用

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正如在cHL中不雅察到的那样，B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞和TME中的免疫细胞之间发生庸俗的交互作用（图1）。在后者中，这种串扰是由HRS细胞抒发的多数细胞因子和趋化因子网罗或由不同细胞类型的TME产生的分子介导的，如CD30/CD30L、CD40/CD40L、OX40L/OX40、Il-3/Il-3R、CCR5/CCL5以及PD-L1/PD-1等。

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其中，炎症通路NF-κB和JAK-STAT路线在HRS细胞及TME中庸俗激活。在泛泛情况下，NF-kB信号通路的活化，应通过刺激CD30、CD40、RANK以及OX40L等多样受体，从而发生级联反应。但在HRS的替代NF-κB路线中，通过刺激NF-κB携带激酶（MAP3K14）即可激活NF-κB通路，从而产生多数炎症因子。另一条炎症通路——JAK-STAT路线，在cHL的TME中通过基因组的增益突变或JAK2基因易位介导。另外，HRS细胞中另一个组成性活性信号通路——NOTCH1通路，NOTCH1由HRS细胞高度抒发，其配体JAGGED1由微环境中的细胞或HRS细胞本人提供。在cHL细胞系中2024年平博在线，NOTCH1信号传导促进HRS细胞存活和增殖。

图1 肿瘤细胞与TME之间的串扰

基因抒发谱的笔据标明，TME的组成可能取决于Epstein Barr病毒肿瘤的景象。此外，HRS细胞的测序干系的基因抒发酌量标明，HRS细胞的基因型和表型深度影响TME内的细胞间交互反应。总体而言，这种串扰暴露了疾病的生物学复杂性，关于HRS细胞的滋长和存活至关紧迫。相通，除cHL除外的B细胞淋巴瘤，也通过与微环境细胞酿成突触，以促进肿瘤进展并介导免疫隐痛。

免疫查验点扼制剂的作用机制

在多种实体瘤中，CD8+细胞毒性T细胞被合计是杀伤肿瘤细胞的主要效应细胞。可是在cHL中，大多数HRS细胞抒发主要组织相容性复合体（MHC）II类分子，可被CD4+T细胞识别，并呈递新式肿瘤抗原，这依然由与免疫查验点扼制剂阐扬疗效息息干系，因此，cHL中的炎症浸润主要由CD4+T细胞主导。

此外，已有学者提议了PD-1+NK细胞和PD-L1+单核细胞/巨噬细胞在cHL的TME中的作用机制。PD-1+NK细胞和PD-L1+单核细胞/巨噬细胞，在cHL的TME出现了深化的扩增。阻断PD-1将逆转由PD-1+NK细胞以及PD-L1+单核细胞/巨噬细胞介导的的免疫隐痛。

MHC I类和/或II类分子的抒发下调2024年平博在线，可能会损害cHL或其他淋巴瘤中PD-1/PD-L1阻断剂疗法的疗效，同期，在cHL和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）中，参与抗原呈递的几类基因不绝出现突变，如MHC I类和II类基因位点6p21.32的缺失镌汰了MHC II类在细胞名义的抒发，此外，MHC II类分子交融基因的结构变异是淋巴瘤中常见的基因突变类型，其改变见于15%-38%的PMBCL，15%的cHL以及<5%的DLBCL患者，此类患者对免疫疗法的反应率低于其他非突变肿瘤。

抗PD-1调养对淋巴瘤的疗效

早期临床磨真金不怕火已经讲授了抗PD-1在cHL和PMBCL疾病中的显着疗效，这两类疾病具有PD-L1过抒发的转录谱和机制。但比较之下，抗PD-1在FL和DLBCL中的疗效令东说念主失望。

抗PD-1调养已被阐发明权贵改善复发/难治性cHL患者结局。在brentuximab vedotin和/或同种异体移植（ASCT）调养失败的患者中，使用抗PD-1抗体纳武利尤单抗或帕博利珠单抗进行的临床磨真金不怕火阐发出前所未有的缓解率，平均皆备缓解率为22%，部分缓解率为65%，况且有一部分患者在纳武利尤单抗或帕博利珠单抗调养后出现了握久缓解。基于这些磨真金不怕火，好意思国食物药品监督惩办局（FDA）加快批准了纳武利尤单抗用于调养ASCT后疾病复发或进展的cHL患者，以及批准帕博利珠单抗调养brentuximab vedotin和/或ASCT调养失败的成东说念主和儿童难治性cHL患者，好像既往继承≥3线调养后疾病复发的患者。

最近的磨真金不怕火酌量了PD-1阻断剂在ASCT自由后的一线调养灵验性。诚然PD-1阻断剂在这类患者中的的最好符合症仍是一个有待商榷的问题，但已有酌量对PD-1阻断剂在病程中整个时辰点的疗效的进行了阐发。另有非随即酌量撑握将PD-1阻断剂看成复发风险高的cHL患者在ASCT后的自由调养。

小结

拓扑分析暴露，在cHL的TME中PD-L1的大部分由PD-L1+TAMs抒发，其与PD-L1+HRS细胞在物理上共定位。PD-L1+TAM和PD-L1+HRS细胞在与CD4+T细胞战斗时富集，而这类CD4+T细胞的多抒发PD-1。这些数据也进一步界说了cHL的独有拓扑结构，侧面印证了CD4+T细胞是PD-1阻断的紧迫靶点。此外，根据最近的探索性酌量暴露，免疫调遣细胞（如Treg、MDSC细胞）的定量和空间评估，是评估调养明锐性或耐药性的紧迫器用。这些数据诚然具有科学干系性，但现在的科技无法精准永别参与信号通路的分子，因此无法成功进行“微环境识别”，从而对淋巴瘤患者进行调营养层。基于此，在将来，淋巴瘤的酌量标的应进一步探索转换的检测步调，以揭示哪些分子可看成瞻望调养明锐性或耐药性的关节靶标。

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参考文件

[1]Biological agents [J]. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 2012, 100(Pt B): 1-441.

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[2]CARBONE A, GLOGHINI A, CARLO-STELLA C. Tumor microenvironment contribution to checkpoint blockade therapy: lessons learned from Hodgkin lymphoma [J]. Blood, 2023, 141(18): 2187-93.

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